Vários anos após sua última aventura, o aposentado caçador de tesouros, Nathan Drake, é forçado a voltar para o mundo dos ladrões. Com riscos muito mais pessoais, Drake embarca em uma jornada pelo mundo em busca de uma conspiração histórica por trás de um famoso tesouro pirata. Sua maior aventura testará seus limites físicos, sua determinação e, finalmente, o que ele está disposto a sacrificar para salvar quem ama.